Blokatori kalcijskih kanala – terapijske indikacije

BKK se primjenjuju u sljedećim kardiovaskularnim indikacijama:

• arterijska hipertenzija
• angina pektoris
• supraventrikularne tahiaritmije
• hipertrofijska kardiomiopatija
• plućna hipertenzija
• cerebrovaskularna bolest
• subarahnoidalno krvarenje
• periferna arterijska bolest

Povoljan terapijski učinak BKK opisan je i u nekardiovaskularnim bolestima: ahalaziji, astmi, dismenoreji, prijetećem prijevremenom porođaju i migreni. Vrlo široku primjenu u kardiovaskularnim bolestima novi BKK danas imaju zbog visoke učinkovitosti, metaboličke neutralnosti, rijetkih kontraindikacija, dobre mogućnosti kombiniranja s drugim skupinama lijekova, povoljne farmakokinetike i niske učestalosti nuspojava (7-9).

Arterijska hipertenzija

Prema Europskim smjernicama za hipertenziju BKK su jedna od pet osnovnih skupina antihipertenziva, uz diuretike, beta-blokatore, ACE-inhibitore i blokatore angiotenzinskih receptora (10). Smjernice ističu da svi antihipertenzivi osnovni terapijski učinak ostvaruju samim snižavanjem arterijskog tlaka, bez obzira na skupinu. Stoga je liječenje hipertenzije moguće započeti lijekom iz bilo koje skupine. Dilema o prvom lijeku izbora danas je manja negoli prije, jer većina bolesnika za postizanje i održavanje ciljnih vrijednosti tlaka zahtijeva više od jednog lijeka, odnosno kombinirano liječenje. Ipak, u mnogim stanjima i koegzistirajućim bolestima neke skupine antihipertenziva imaju prednost, zbog višestruko korisnog djelovanja (10). Zbog svoje metaboličke neutralnosti inhibitori renin-angiotenzinskog sustava (RAS) (ACE-inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora) i BKK imaju prednost u hipertoničara s metaboličkim sindromom i povećanim rizikom od nastanka dijabetesa (10, 11). Tijazidski diuretici i beta-blokatori (posebno atenolol) nisu metabolički neutralni, djeluju negativno na homeostazu glukoze i osjetljivost na inzulin te nepovoljno mijenjaju lipidni profil (povisuju trigliceride i snizuju zaštitni HDL-kolesterol). Stoga ih u prethodno spomenutih bolesnika treba izbjegavati, posebno njihovu kombinaciju (10, 11). Ipak, diuretici i beta-blokatori nisu u tom smislu homogena skupina lijekova, jer neki diuretici (indapamid) i beta-blokatori treće generacije (karvedilol, bisoprolol, nebivolol) nemaju klinički značajne negativne metaboličke učinke. Hipertenziju treba liječiti lijekom ili kombinacijom lijekova koji se uzimaju jednom na dan, a izbor antihipertenziva činiti prema sljedećim kriterijima (10):

1. prethodno povoljnom ili nepovoljnom individualnom iskustvu bolesnika s određenim lijekom;
2. učinku određene skupine antihipertenziva na prisutne čimbenike kardiovaskularnog rizika (ukupni individualni profil kardiovaskularnog rizika);
3. prisutnosti supkliničkog oštećenja ciljnih organa, kardiovaskularne ili renalne bolesti te dijabetesa, zbog mogućnosti boljeg liječenja određenom skupinom;
4. prisutnosti drugih stanja i bolesti kao kontraindikacije za određenu skupinu;
5. mogućih negativnih interakcija s drugim lijekovima koje bolesnik uzima zbog drugih razloga;
6. cijene lijeka, koja nikada ne smije biti ispred djelotvornosti, podnošljivosti i zaštite pojedinog bolesnika.

S obzirom na dosadašnje kliničko iskustvo i dokaze kontroliranih randomiziranih istraživanja, dihidropiridinski BKK imaju prednost pred drugim antihipertenzivima u sljedećim stanjima (10, 11):

• izolirana sistolička hipertenzija
• angina pektoris
• hipertrofija lijeve klijetke
• karotidna/koronarna ateroskleroza
• trudnoća
• hipertenzija u Crnaca

Europske smjernice navode i stanja s mogućom prednosti za primjenu nedihidropiridinskih BKK (verapamila ili diltiazema) (10):

• angina pektoris
• karotidna ateroskleroza
• supraventrikularna tahikardija

Moguće kontraindikacije za primjenu dihidropiridina su tahiaritmije i sistoličko zatajivanje srca, a apsolutne kontraindikacije za nedihidropiridine su AV-blok drugog i trećeg stupnja te sistoličko zatajivanje srca (10). Zbog izvanrednih farmakoloških svojstava dihidropiridini treće generacije (amlodipin, lacidipin, lerkanidipin) danas pripadaju najčešće propisivanim antihipertenzivima, sve češće u fiksnim kombinacijama s ACE-inhibitorima, blokatorima angiotenzinskih receptora i tijazidskim diureticima (10-12). Ovakve fiksne kombinacije povećavaju uspješnost liječenja, a mogu smanjiti nuspojave pojedinih komponenata, u dihidropiridina edeme gležnjeva (10-12).

Metaanalizom je pokazano da BKK i ACE-inhibitori u hipertoničara smanjuju rizik od koronarnih događaja i moždanog udara (13). Iako je ovaj protektivni učinak u obje skupine bio proporcionalan sniženju sistoličkog tlaka, BKK su za isti stupanj sniženja tlaka više štitili od moždanog udara, a ACE-inhibitori od koronarnih događaja. Postoje i mnogi drugi dokazi da pojedine skupine antihipertenziva svoj specifični organoprotektivni učinak djelomice ostvaruju neovisno o antihipertenzivnom djelovanju (10).

Ishemijska bolest srca

{rokbox}images/stories/sclanci/297kardiologija_1.jpg{/rokbox}

BKK imaju višestruke povoljne učinke na ishemično srce (slika 3). Nedihidropiridini smanjuju frekvenciju srca, periferni vaskularni otpor, venski priljev i kontraktilnost miokarda, smanjujući potrošnju kisika. Istodobno snižavaju tlak u klijetkama i povećavaju koronarni protok, čime se povećava opskrba kisikom i smanjuje deficit, prisutan u ishemijskoj bolesti srca. Dihidropiridini treće generacije su znatno jači periferni i koronarni vazodilatatori, ali za razliku od nedihidropiridina ne utječu značajno na frekvenciju srca i kontraktilnost miokarda (14).

Optimalan izbor lijekova u ishemijskoj bolesti srca općenito ovisi o kliničkoj slici, odnosno kliničkom obliku bolesti (posebno patofiziologiji i vrsti angine pektoris), hemodinamskom profilu bolesnika (funkciji lijeve klijetke) te kontraindikacijama, mogućim nuspojavama i interakcijama potencijalnih lijekova. Dihidropiridini treće generacije lijek su izbora u vazospastičkoj (Prinzmetalovoj) angini pektoris, angini na hladnoću i mikrovaskularnoj angini. U angini pektoris u naporu, miješanoj angini (u naporu i mirovanju) i nijemoj ishemiji prvi lijek izbora su beta-blokatori, uz moguću kombinaciju s BKK (15). U bolesnika s akutnim infarktom miokarda BKK su kontraindicirani, pogotovo nedihidropiridini zbog negativnog inotropnog djelovanja (16). U postinfarktnoj profilaksi treba primjenjivati beta-blokator, aspirin, statin i ACE-inhibitor, uz kontrolu čimbenika koronarnog rizika. BKK su dobra dodatna terapijska mogućnost u bolesnika s hipertenzijom i/ili anginom pektoris (10, 15, 16).

Supraventrikularne tahiaritmije

Nedihidropiridinski BKK (verapamil, diltiazem, galopamil) pripadaju četvrtoj skupini antiaritmika, a njihov terapijski učinak u paroksizmalnoj supraventrikularnoj tahikardiji (PSVT) ovisi o elektrofiziološkom mehanizmu aritmije. Atrioventrikularna (AV) nodalna „reentry” tahikardija i AV „reentry” tahikardija čine 90% PSVT, a verapamil je vrlo učinkovit u akutnoj konverziji, no rijetko opravdan u kroničnoj profilaksi. U atrijskoj tahikardiji (AT) iz SA-čvora, ektopičnoj AT (EAT) i multifokalnoj AT (MAT) nedihidropiridini su obično neučinkoviti pa se primjenjuju druge farmakološke i nefarmakološke metode liječenja (17).

U kroničnim oblicima fibrilacije atrija (tzv. permanentna FA) s brzim ritmom ventrikula nedihidropiridini (verapamil) tradicionalno su se primjenjivali u kontroli frekvencije ventrikularnog odgovora, često u kombinaciji s digitalisom (18, 19). Danas postoje suvremenije terapijske opcije, farmakološke (npr. beta-blokatori) i nefarmakološke (19). U undulaciji atrija terapijsko značenje nedihidropiridina vrlo je skromno.

Blokatori kalcijskih kanala i kronično zatajivanje srca

U farmakološkom liječenju bolesnika sa sindromom kroničnog zatajivanja srca treba razlikovati radi li se o sistoličkoj ili izoliranoj dijastoličkoj disfunkciji. U sistoličkom zatajivanju srca BKK su kontraindicirani, posebno nedihidropiridini. U blažih bolesnika nižega funkcionalnog stupnja (NYHA I-II) dihidropiridini treće generacije su relativno kontraindicirani. Moguće ih je iznimno i vrlo oprezno primijeniti samo u bolesnika s nekontroliranom anginom pektoris i/ili hipertenzijom, no takve su situacije u praksi rijetke. U slučaju nekontrolirane angine pektoris prednost ima ciljana revaskularizacija miokarda te optimalno doziranje beta-blokatora i nitrata, a u hipertenziji korekcija doze RAS-inhibitora i diuretika (20).

U liječenju izoliranoga dijastoličkog zatajivanja srca (bolesnici s očuvanom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke) još uvijek ne postoji učinkovito specifično liječenje utemeljeno na dokazima. U svakog je bolesnika potrebno individualno utvrditi etiologiju i patogenezu bolesti, postoji li ishemija, hipertrofija, infiltracija miokarda ili konstrikcija srca. U individualnom pristupu liječenju u obzir dolaze beta blokatori, nedihidropiridini (verapamil), nitrati, RAS-inhibitori i diuretici. Sklonost tahiaritmijama pogoršava i ubrzava tijek bolesti pa ih je potrebno energično liječiti, pri čemu je verapamil jedna od terapijskih mogućnosti (12, 20).

Literatura

1. OPIE LH. Calcium channel antagonists. U: Smith TW, (ur.), Cardiovascular therapeutics. Philadelphia: W.B. Saunders 1996; str. 33-40.
2. HULLIN R, BIEL M, FLOCKERZI V, HOFMANN F. Tissue-specific expression of calcium channels. Trends Cardiovasc Med 1993;3:48-53.
3. COLLIN T, WANG JJ, NARGEOT J, SCHWARTZ A. Molecular cloning of three isoforms of the L-type voltage-dependent calcium channel beta-subunit from normal human heart. Circ Res 1993;72:1337-44.
4. SPEDDING M, PAOLETTI R. Classification of calcium channels and calcium antagonists: progress report. Cardiovasc Drugs Ther 1992;6:35-9.
5. BILLUPS SJ, CARTER BL. Mibefradil: a new class of calcium-channel antagonists. Ann Pharmacother 1998;32:659-71.
6. LEVINE TB, BERNINK PJ, CASPI A i sur. Effect of mibefradil, a T-type calcium channel blocker, on morbidity and mortality in moderate to severe congestive heart failure: the MACH-1 study. Mortality Assessment in Congestive Heart Failure Trial. Circulation 2000;101:758-64.
7. TRIGGLE DJ. Calcium channel antagonists: clinical uses – past, present and future. Biochem Pharmacol 2007;74:1-9.
8. TRIGGLE DJ. L-type calcium channels. Curr Pharm Des 2006;12:443-57.
9. VIOLA HM, MACDONALD WA, TANG H, HOOL LC. The L-type Ca(2+) channel as a therapeutic target in heart disease. Curr Med Chem 2009;16:3341-58.
10. MANCIA G, De BACKER G, DOMINICZAK A i sur. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.
11. CHEN N, ZHOU M, YANG M i sur. Calcium channel blockers versus other classes of drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2010;8:CD003654.
12. GADDAM KK, OPARIL S. Diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction: rationale for RAAS antagonist/CCB combination therapy. J Am Soc Hypertens 2009;3:52-68.
13. VERDECCHIA P, REBOLDI G, ANGELI F i sur. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005;46:386-92.
14. DVIR D, BATTLER A. Conventional and Novel Drug Therapeutics to Relief Myocardial Ischemia. Cardiovasc Drugs Ther 2010 Jul 24. [Epub ahead of print].
15. FOX K, GARCIA MA, ARDISSINO D i sur. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-81.
16. Van de WERF F, BAX J, BETRIU A i sur. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909-45.
17. BLOMSTRÖM-LUNDQVIST C, SCHEINMAN MM, ALIOT EM i sur. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias). Circulation 2003;108:1871-909.
18. BOTTO GL, BONINI W, BROFFONI T. Modulation of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: randomized, crossover study of the effects of slow-release formulations of gallopamil, diltiazem, or verapamil. Clinical Cardiology 1998;21:837-40.
19. CAMM AJ, KIRCHHOF P, LIP GY i sur. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010 Aug 29. [Epub ahead of print]
20. DICKSTEIN K, COHEN-SOLAL A, FILIPPATOS G i sur. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388-442.

Drugi dio članka: Blokatori kalcijskih kanala. Medicus 2010;2:131-137.