Blokatori kalcijskih kanala – farmakologija

{rokbox}images/stories/sclanci/295plivablok_01.jpg{/rokbox}

Blokatori kalcijskih kanala (BKK) važna su skupina lijekova koja inhibicijom kalcijskih kanala može mijenjati funkciju mnogih stanica. Nazivaju ih i antagonistima kalcijskih kanala. Kao i kod drugih lijekova (npr. beta-blokatora) blokada kalcijskih kanala nije apsolutna, nego samo djelomična, ovisna o primijenjenom lijeku i dozi. Otac farmakološkog koncepta kalcijskog antagonizma bio je njemački fiziolog Albrecht Fleckenstein, koji je 1967. godine prvi u in vitro pokusima inhibirao funkcije nekih stanica ovisne o kalciju, primijenivši verapamil, prvi BKK (1).

U kardiovaskularnom sustavu BKK smanjuju kontrakciju i tonus glatkih mišićnih stanica u stijenci perifernih krvnih žila i koronarnih arterija, izazivajući perifernu i koronarnu vazodilataciju. Smanjujući kontraktilnost kardiomiocita, neki BKK mogu iskazati neželjeni negativni inotropni učinak. Određeni predstavnici ove skupine djeluju na provodni sustav srca (stanice SA i AV-čvora) blago snižavajući frekvenciju srca i usporavajući atrioventrikularno provođenje. Zbog povoljnih učinaka u kardiovaskularnom sustavu BKK se već dugo i široko rabe u liječenju arterijske hipertenzije, angine pektoris i supraventrikularnih aritmija (1).

Građa, funkcija i vrste kalcijskih kanala

{rokbox}images/stories/sclanci/295plivablok_02.jpg{/rokbox}

Kalcijski su kanali velike transmembranske molekule široko rasprostranjene po mnogim stanicama, koje omogućavaju selektivni ulaz kalcijskih iona u stanicu nakon njezine aktivacije, odnosno membranske depolarizacije (slika 1). Porast intracelularnog kalcija izaziva staničnu aktivaciju ovisnu o vrsti stanice: u mišićnih stanica kontrakciju, u neurona oslobađanje neurotransmitera, u endokrinih stanica sekreciju, u raznih drugih stanica porast metabolizma i pojačanu ekspresiju gena. Kalcijski su kanali stoga važan regulator stanične aktivnosti u kardiovaskularnom sustavu (2).

Kalcijski kanal građen je od četiri podjedinice visoke molekularne mase: α1 (alfa 1), α 2 (alfa 2), β  (beta) i γ (gama) (slika 1). Podjedinica alfa 1 sadržava pore za kalcijske ione i vezna mjesta za BKK, a ima četiri glavne domene, svaku sa šest transmembranskih jedinica. Četiri alfa 1-podjedinice cirkularno postavljene pridonose normalnoj funkciji pora za ulaz kalcija (slika 2).
Specifičnim vezanjem za određena mjesta na alfa1-podjedinici BKK inhibiraju ulaz kalcijskih iona u stanicu, smanjuju njezinu funkciju i tako ostvaruju svoje farmakološko djelovanje (1, 3).

{rokbox}images/stories/sclanci/295plivablok_03.jpg{/rokbox}

Postoji šest vrsta kalcijskih kanala, koji se međusobno razlikuju po brzini kondukcije, pragu i duljini aktivacije, staničnoj distribuciji i funkciji (tablica 1). Kalcijski kanali N, P, Q i R-tipa nalaze se u živčanom sustavu i sudjeluju u regulaciji oslobađanja neurotransmitera. Za kardiovaskularnu kliničku farmakologiju posebno su važni kalcijski kanali L (od engl. long-acting) i T-tipa (od engl. transient). Kalcijski kanali T-tipa imaju niži prag i kraću duljinu aktivacije te manju brzinu kondukcije, a nalaze se u kardiovaskularnom sustavu (krvnim žilama i stanicama SA-čvora), mozgu, bubrezima i nadbubrežnim žlijezdama. Imaju ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa, simpatičke i srčane pejsmejkerske aktivnosti, lučenju aldosterona i renina (1, 4). Prvi specifični antagonist kalcijskih T-kanala, tetralinski derivat mibefradil, bio je zbog povoljnih farmakodinamskih svojstava (koronarne i periferne vazodilatacije, blagog snižavanja frekvencije srca, nepostojanja negativnog inotropnog učinka te neizazivanja povećane simpatičke i neurohormonske aktivnosti) privlačna mogućnost u liječenju hipertenzije, ishemijske bolesti srca i kroničnog zatajivanja srca (5). Unatoč velikim očekivanjima, zbog težih nuspojava i negativnih rezultata u bolesnika sa zatajivanjem srca u studiji MACH-1 (6), mibefradil je brzo povučen iz primjene. Kalcijski kanali L-tipa široko su rasprostranjeni, a od praktičnog značenja u kardiologiji je njihova prisutnost u krvnim žilama i srcu. Svi BKK koji se danas rabe djeluju na kanale L-tipa.

Klasifikacija antagonista kalcijskih kanala

{rokbox}images/stories/sclanci/295plivablok_04.jpg{/rokbox}

Prema kemijskoj pripadnosti i farmakodinamskim svojstvima BKK se dijele u četiri osnovne skupine: dihidropiridine, benzotiazepine, fenilalkilamine i tetraline. Prve tri skupine djeluju na L-kanale, a tetralini na T-kanale (4, 7). S obzirom na vrijeme otkrića i farmakokinetska svojstva određeni lijek unutar svake skupine može pripadati prvoj, drugoj ili trećoj generaciji (tablica 2). Druga i treća generacija BKK razvijana je radi potrebe za poboljšanjem nepovoljnih farmakokinetskih svojstava prve generacije. Naime, brz nastup djelovanja BKK prve generacije, posebice nifedipina kao osnovnog predstavnika dihidropiridina, izazivao je brojne nepoželjne i potencijalno opasne nuspojave: nagli pad arterijskog tlaka s posljedičnom simpatičkom aktivacijom i refleksnom tahikardijom opasnom u koronarnih bolesnika, zatim crvenilo lica i glavobolju. Pored toga, kratak poluživot i djelovanje BKK prve generacije bitno su smanjivali suradljivost bolesnika, zbog potrebe uzimanja lijeka tri puta na dan. Stoga su razvijani novi oblici BKK prve generacije s postupnim oslobađanjem i otkrivani potpuno novi lijekovi s produženim djelovanjem te mogućnošću doziranja jednom na dan. Danas se u liječenju hipertenzije i angine pektoris uglavnom propisuju dihidropiridini treće generacije (4, 7).

Vaskularna selektivnost i farmakodinamske razlike među pojedinim skupinama

{rokbox}images/stories/sclanci/295plivablok_05.jpg{/rokbox}

Pod vaskularnom selektivnošću nekog BKK razumijeva se omjer između njegova vazodilatacijskog učinka u odnosu prema njegovu negativnom inotropnom učinku. Različito djelovanje na krvne žile i srce moguće je zbog djelomice različitog intracelularnog mehanizma kontrakcije glatkih mišićnih stanica krvnih žila i kardiomiocita. S obzirom na vaskularnu selektivnost BKK dijelimo u dihidropiridine (engl. nifedipine-like CCBs) i nedihidropiridine (engl. verapamil-like CCBs). Nedihidropiridini (verapamil, diltiazem) nisu vaskuloselektivni (omjer djelovanja na krvne žile i miokard 1:1), a dihidropiridini su vaskuloselektivni. Tako je u nifedipina i amlodipina navedeni omjer 10:1, a u nekih dihidropiridina druge i treće generacije, lacidipina, felodipina i lerkanidipina čak 100:1 do 1000:1. Stoga su noviji dihidropiridini snažni periferni i koronarni vazodilatatori, nemaju veći negativni inotropni učinak, ne mijenjaju frekvenciju srca i AV-kondukciju. Za razliku od dihidropiridina, nedihidropiridini su slabi vazodilatatori, značajno smanjuju kontraktilnost miokarda, blago usporavaju srčanu frekvenciju i usporavaju AV-kondukciju (tablica 3). Ove razlike u farmakodinamskim svojstvima pojedinih skupina BKK rabe se u odgovarajućim terapijskim indikacijama (1, 7-9).

Literatura

1. OPIE LH. Calcium channel antagonists. U: Smith TW, (ur.), Cardiovascular therapeutics. Philadelphia: W.B. Saunders 1996; str. 33-40.
2. HULLIN R, BIEL M, FLOCKERZI V, HOFMANN F. Tissue-specific expression of calcium channels. Trends Cardiovasc Med 1993;3:48-53.
3. COLLIN T, WANG JJ, NARGEOT J, SCHWARTZ A. Molecular cloning of three isoforms of the L-type voltage-dependent calcium channel beta-subunit from normal human heart. Circ Res 1993;72:1337-44.
4. SPEDDING M, PAOLETTI R. Classification of calcium channels and calcium antagonists: progress report. Cardiovasc Drugs Ther 1992;6:35-9.
5. BILLUPS SJ, CARTER BL. Mibefradil: a new class of calcium-channel antagonists. Ann Pharmacother 1998;32:659-71.
6. LEVINE TB, BERNINK PJ, CASPI A i sur. Effect of mibefradil, a T-type calcium channel blocker, on morbidity and mortality in moderate to severe congestive heart failure: the MACH-1 study. Mortality Assessment in Congestive Heart Failure Trial. Circulation 2000;101:758-64.
7. TRIGGLE DJ. Calcium channel antagonists: clinical uses – past, present and future. Biochem Pharmacol 2007;74:1-9.
8. TRIGGLE DJ. L-type calcium channels. Curr Pharm Des 2006;12:443-57.
9. VIOLA HM, MACDONALD WA, TANG H, HOOL LC. The L-type Ca(2+) channel as a therapeutic target in heart disease. Curr Med Chem 2009;16:3341-58.