Beta blokatori i njihova klinička primjena

Prihvaćene indikacije za beta-blokatore su:

1. Koronarna bolest srca (angina pektoris stabilna i nestabilna te infarkt srca sa ili bez ST elevacije u akutnoj i postinfarktnoj fazi)
2. Hipertenzija
3. Aritmije (supraventrikulske, ventrikulske, kontrola frekvencije klijetki pri fibrilaciji atrija)
4. Zatajivanje srca
5. Hipertrofijska opstruktivna kardiomiopatija
6. Ostale kardiovaskularne indikacije (vazovagalna sinkopa, disekcija aorte, Marfanov sindrom, prolaps mitralne valvule, kongenitalna QT prolongacija, tetralogija Fallot, fetalna tahikardija)
7. Centralne indikacije (anksioznost, esencijalni tremor, profilaksa migrene, profilaksa sustezanja alkohola)
8. Endokrine (tireotoksikoza)
9. Gastrointestinalne (profilaksa krvarenja iz varikoziteta jednjaka)
10. Glaukom (u lokalnoj primjeni)

Primjena beta blokatora ? medicina utemeljena na dokazima

U neupitne indikacije (A) spadaju: zatajivanje srca, uporaba nakon infarkta miokarda i aritmije (ventrikulske i postinfarktne).

U neupitne indikacije (A) za primjenu beta blokatora spadaju: zatajivanje srca, uporaba nakon infarkta miokarda i aritmije (ventrikulske i postinfarktne). Temeljem medicine zasnovane na dokazima ove indikacije za primjenu beta-blokatora možemo podijeliti na one kad se moraju upotrebljavati (ako nema kontraindikacija) ? razina dokaza A (dvije ili više kontroliranih randomiziranih kliničkih studija odnosno metaanaliza), kada se mogu upotrebljavati ? razina dokaza B (jedna kontrolirana klinička studija ili velika nerandomizirana studija) te one u kojima se njihova uporaba ne može preporučiti ? razina dokaza C (konsenzus eksperata i/ili male studije, retrospektivne studije ili registri). Dvojbene (B) indikacije su: ostale aritmije, akutni koronarni sindrom (nestabilna angina pektoris i akutni infarft miokarda bez elevacije ST-segmenta – NSTEMI), akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta – STEMI, stabilna AP te liječenje hipertenzije dok se nebi trebali upotrebljavati (C ) kao monoterapija u početnom liječenju nekomplicirane esencijalne hipertenzije i u bolesnika s metaboličkim sindromom (2, 3) (tablica)

Beta blokatori u liječenju hipertenzije

Beta blokatori i dalje ostaju značajni antihipertenzivi te ih ne bi trebalo izostavljati iz terapije, poglavito ako sa njima bolesnici imaju dobro kontroliran krvni tlak uz dobro podnošenje ili imaju i druge indikacije za njihovu primjenu.

Pri ovome najviše kontroverzi izaziva primjena beta-blokatora u liječenju hipertenzije, posebno kao monoterapije u nekompliciranoj esencijalnoj hipertenziji. Prve kontroverze oko uporabe beta-blokatora u hipertenziji nastale su nakon metaanalize prema kojoj u usporedbi s ostalim antihipertenzivima, bolesnici koji su liječeni beta-blokatorima imaju za više od 16% relativni rizik od nastanka moždanog udara (CVI), dok nije bilo razlike u riziku za infarkt miokarda i ukupni mortalitet. U većini kliničkih ispitivanja koja su bila uključena u ovu metaanalizu, atenolol je bio beta-blokator koji je upotrebljavan u liječenju. Kada se isključe studije s atenololom (LIFE i ASCOT) onda nije bilo razlike u ishodu liječenja s drugim beta-blokatorima. Ipak ova subanaliza je uključivala studije s manje bolesnika pa je bila vjerojatno nedovoljne snage za otkriti razliku između dva liječenja. Ipak su na kraju autori zaključili da su beta-blokatori manje učinkoviti u liječenju hipertenzije i da ih nebi trebalo upotrebljavti u monoterapiji (4, 5). Ovaj stav su prihvatili autori američkih JNC VII smjernica za liječenje hipertenzije iz 2003. godine koji kao prvi antihipertenziv preporučavaju tijazidski diuretik, dok beta-blokator preporučavaju u drugoj liniji liječenja (6). Autori engleskih NICE smjernica iz 2006. godine su zauzeli još radikalniji stav jer beta-blokatore više ne uvrštavaju u rutinski algoritam za liječenje hipertenzije zbog po njima slabije učinkovitosti u odnosu na druge antihipertenzive te većeg rizika za nastanak dijabetesa pogotovo ako ih se kombinira s tijazidskim diureticima (7). U sljedećim metaanalizama koje su uključile više bolesnika, ali ih i podjelile prema dobi vidljivo je da su u osoba do 60 godina beta-blokatori jednako učinkoviti kao i drugi antihipertenzivi, dok u starijih od 60 godina imaju veći relativni rizik (18%) za nastanak CVI premda u jednakoj mjeri reduciraju krvni tlak kao i diuretici (8, 9). Ovo se tumači slabijim učinkom beta-blokatora na centralni aortalni tlak, a koji je prema toj teoriji više odgovoran za CVI no periferni tlak. To se posebno odnosi na atenolol dok npr. ACE inhibitori i kalcijski antagonisti više djeluju na centralni nego periferni tlak (10). Nasuprot ovim mišljenjima ima dosta autora koji smatraju da je za učinak antihipertenziva bitno samo smanjenje krvnog tlaka te da su ove razlike samo teorijske i statistički ali i ne klinički signifikantne. Tako je u nedavno objavljenoj metaanalizi učinka antihipertenziva u prevenciji kardiovaskularnih bolesti nađeno da je najvažniji učinak na sniženje krvnog tlaka, a od skupina lijekova jedini bolji učinak od drugih su pokazali beta-blokatori u liječenju hipertenzije u postinfarktnih bolesnika u prve dvije godine nakon infarkta te kalcijski antagonisti u prevenciji CVI (11, 12). Stoga izgleda razuman i prihvatljiv stav autora europskih smjernica za liječnje hipertenzije (a time i hrvatskih) da su sve osnovne skupine antihipertenziva ravnopravne i da je razlika među njima nevažna te da je veća opasnost od lošeg liječenja ili neliječenja hipertenzije od učinka raznih antihipertenziva. To se potvrđuje činjenicom da više od polovice bolesnika sa hipertenzijom mora koristiti dva ili više antihipertenziva za dobru regulaciju tlaka (13). Stoga beta-blokatori i dalje ostaju (posebno noviji s vazodilatatornim učinkom kao karvedilol i nebivolol) značajni antihipertenzivi te ih ne bi trebalo izostavljati iz terapije, poglavito ako sa njima bolesnici imaju dobro kontroliran krvni tlak uz dobro podnošenje ili imaju i druge indikacije za njihovu primjenu.

PLIVINA paleta beta-blokatora

Uz ostale lijekove, PLIVA ima registriranu i široku paletu beta-blokatora čije ćemo osobine i mjesto u terapiji navesti u daljnjem tekstu.

Oksprenolol (TRASICOR)

Okprenolol je indiciran za liječenje: stabilne angine pektoris, hipertenzije, aritmije srca te liječenje funkcionalnih kardiovaskularnih poremećaja kao što su hiperkinetski sindrom i anksioznošću uzrokovani srčani poremećaji.

Oksprenolol je neselektivni lipofilni beta-blokator koji pokazuje umjerenu parcijalnu agonističku aktivnost poznatu i kao intrizična simpatikomimetska aktivnost. Supstance kao oksprenolol manje djeluju na frekvenciju srca u mirovanju te ispoljavaju slabiji negativni inotropni učinak što rezultira s manjom mogućnošću bradikardije u mirovanju te manjim rizikom zatajivanja srca. Indiciran je za liječenje: stabilne angine pektoris, hipertenzije, aritmije srca te liječenje funkcionalnih kardiovaskularnih poremećaja kao što su hiperkinetski sindrom i anksioznošću uzrokovani srčani poremećaji. Dozira se ovisno o indikaciji od 40 do 320 mg na dan podijeljeno u 2-3 doze.

ATENOLOL PLIVA

Atenolol je još uvijek jedan od najupotrebljivanih lijekova u liječenju koronarne bolesti, hipertenzije i aritmija srca što su i indikacije za koje je odobren.

Atenolol je jedan od prvih selektivnih hidrofilnih beta-blokatora i još uvijek je jedan od najupotrebljivanih lijekova u liječenju koronarne bolesti, hipertenzije i aritmija srca što su i indikacije za koje je odobren. Dozira se 50-100 mg jednom na dan. Nema intrizične simpatikomimetske aktivnosti i smanjuje inotropiju srca te ga ne smijemo koristiti u bolesnika s kardijalnim zatajivanjem. Puno je pisano o njegovoj mogućoj inferiornosti u prevenciji kardiovaskularnih događaja pri liječenju hipertenzije, no ima dosta i suprotnih stavova tako da nije opravdana praksa nekih liječnika koji bolesnicima prekidaju terapiju atenololom i daju im neki drugi antihipertenziv. Stoga nema nikakvih razloga da bolesnici koji dobro podnose lijek i imaju dobro kontroliranu hipertenziju ne nastave dalje uzimati atenolol (4).

Bisoprolol (KORDOBIS)

Bisoprolol je visoko selektivan beta-1 blokator koji je indiciran u liječenju kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke, hipertenzije i angine pektoris.

Bisoprolol je visoko selektivan beta-1 blokator koji je indiciran u liječenju kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke, hipertenzije i angine pektoris. Dozira se od 1,25 do 10 mg (max) na dan u liječenju zatajivanja srca te 10 do max. 20 mg u liječenju hipertenzije i angine pektoris. Učinkovitost u zatajivanju srca dokazan je u velikim CIBIS-2 i CIBIS-3 studijama. U CIBIS-3 studiji uspoređivan je sa enalaprilom kao prvi lijek u liječenju zatajivanja srca te je pokazao svoju učinkovitost (14, 15) (slika 3).

Slika 3. Broj bolesnika (NNT) sa zatajivanjem srca koje treba liječiti beta-blokatorima za prevenciju jednog smrtnog ishoda (prilagođeno prema referenci 1)

Karvedilol (CARVETREND)

Karvedilol je neselektivni beta blokatora sa agonističkim učinkom na alfa receptore te posljedičnim vazodilatatornim učinkom, a ima i antioksidativna svojstva. Indiciran je za liječenje zatajivanja srca, hipertenzije i angine pektoris.

Karvedilol je neselektivni beta blokatora sa agonističkim učinkom na alfa receptore te posljedičnim vazodilatatornim učinkom, a ima i antioksidativna svojstva. Indiciran je za liječenje zatajivanja srca, hipertenzije i angine pektoris. Nema učinka na serumske lipide pa omjer HDL/LDL ostaje isti. Doza mu je od 2×3,125 mg do 2×50 mg na dan. U poznatoj COPERNICUS studiji u kojoj su sudjelovali bolesnici sa teškim zatajivanjem srca (ejekcijska frakcija srca 20%) za 35% je smanjio mortalitet u odnosu na placebo (16) (slika 3).

Bradikardija

Nebivolol je visoko selektivni beta-1 blokator sa vazodilatatornim svojstvima koje postiže oslobađanjem dušičnog oksida u endotelu krvnih žila. Također oporavlja funkciju endotela koja je pogoršana u hipertenziji čime se može objasniti njegov uporaba pri erektilnoj disfunkciji u hipertoničara.

Nebivolol je visoko selektivni beta-1 blokator sa vazodilatatornim svojstvima koje postiže oslobađanjem dušičnog oksida u endotelu krvnih žila. Također oporavlja funkciju endoptela koja je pogoršana u hipertenziji čime se može objasniti njegov uporaba pri erektilnoj disfunkciji u hipertoničara. Nebivolol kao lijek koji povećava oslobađanje NO stoga je vrlo pogodan za liječenje sistoličke hipertenzije, svakako puno više od atenolola koji tih svojstava nema. Također zbog visoke selektivnosti na beta-1 receptore (koja je veća od bisoprolola i karvedilola) izaziva i manje nuspojava (poglavito bronhoopstruktivni učinak), a ima i povoljan metabolički učinak s neutralnim ili povoljnim djelovanjem na inzulinsku rezistenciju te razinu glukoze i lipida u plazmi. Učinak nebivolola u liječenju zatajivanja srca ispitivan je u SENIORS studiji. Posebno značenje ove studije je što su u njoj sudjelovali ispitanici koji puno bolje reprezentiraju prosječnog bolesnika s zatajivanjem srca. On je u prosjeku stariji od onih koji su sudjelovali u dosadašnjim kliničkim ispitivanjima beta-blokatora u zatajivanju srca a ima i češće popuštanje srca sa očuvanom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke, entitet za čije liječenje su dosadašnji dokazi iz kliničkih ispitivanja bili ograničeni. Primjena nebivolola u ovih bolesnika dovodi do manjeg broja hospitalizacije te većeg proživljavanja bez obzira na veličinu istisne frakcije srca na početku ispitivanja (17). Nije odobren od FDA u indikaciji kronično srčano zatajivanje. (18). Primjenjuje se u dozama od 1,25 do 10 mg na dan.

Zaključak

PLIVA sa širokom paletom beta-blokatora koje iznosi na tržište osigurava optimalno korištenje ove skupine lijekova koja je i dalje nezaobilazna u liječenju kardiovaskularnih bolesti te odabir odgovarajućeg lijeka za svakog bolesnika uzimajući u obzir njegovu osnovnu bolest ili komorbidite

Premda u zadnje vrijeme postoje mišljenja koja osporavaju terapijsku vrijednosto beta-blokatora, poglavito u liječenju hipertenzije, oni i dalje ostaju skupina lijekova sa najširim potvrđenim indikacijama u liječnju kardiovaskularnih bolesti. Prihvaćene indikacije su: liječenje angine pektoris, akutnog infarkta miokarda, sekundarna prevencija infarkata miokarda, aritmija srca, zatajivanje srca te hipertenzija. Najbolje je dokumentiran nijhov učinak u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda i liječenju zatajivanja srca koji je zaista impresivan. Kontroverze postoje oko njihove uloge u redukciji kardiovaskularnih događaja u liječenju hipertenzije te uloga beta-blokatora kao prvog antihipertenziva postaje upitna, poglavito atenolola pa se iz skupine beta-blokatora u terapiji hipertenzije primarno preporučuju lijekovi s vazodilatatornim osobinama, a to su karvedilol i nebivolol. U liječenju aritmija srca, poglavito ventrikulskih, beta-blokatori su među najučinkovitijim lijekovima, a također imaju veliku ulogu u liječenju angine pektoris. PLIVA sa širokom paletom beta-blokatora koje iznosi na tržište osigurava optimalno korištenje ove skupine lijekova koja je i dalje nezaobilazna u liječenju kardiovaskularnih bolesti te odabir odgovarajućeg lijeka za svakog bolesnika uzimajući u obzir njegovu osnovnu bolest ili komorbiditet.

Literatura

1. OPIE LH, HOROWITZ JD. Beta-blocking agents. U: Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the heart, Saunders 2009.
2. ELSIK M, KRUM H. Should beta blockers remain firs-line drugs for hypertension? Aust Prescr 2007;30:5-7.
3. BANGALORE S, MESSERLI F, KOSTIS JB, PEPINE CJ. Cardiovascular protection using beta-blockers: A critical review of evidence. JACC 2007;50:563-72.
4. CARLBERG B, SAMUELSSON O, LINDHOLM LH. Atenolol in hypertension: Is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.
5. LINDHOLM LH, CARLBERG B, SAMUELSSON O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-53.
6. CHOBANIAN AV, BAKRIS GL, BLACK HR i sur. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of high Blood Pressuree – The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560-72.
7. UK National Institute for Clinical Excellence (NICE). Hypertension. Management of hypertension in adults in primary care: partial update.www.nice.org
8. KHAN N, MCALISTER FA. Do beta-blockers have a role in treating hypertension? Can Fam Phys 2007;53:614-7.
9. FOWLER MB. Hypertension, heart failure and beta-adrenergic blocking drugs. JACC 2008;1073-5.
10. MATTACE-RASO FUS, VAN DER CAMMEN TJM, HOFMAN A i sur. Arterial siffnes and risk of coronary heart disease and stroke. The Rotterdam Study. Circulation 2006;113:657-63.
11. LAW MR, MORRIS JK, WALD NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: Meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665
12. FHROHLICH ED. Role of beta-adrenergic receptor blocking agents in hypertensive diseases: Personal thoughts as the controversy persists. Ther Adc Cardiovasc Dis 2009;3:455-64.
13. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:1462-536.
14. LECHAT P i sur. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulatin 2001;103:1428-33.
15. WILLENHEIMER R i sur. CIBIS III Trial. Circulation 2005;112:2426-35.
16. PACKER M i sur. COPERNICUS Trial. N Eng J Med 2001;344:1651-8.
17. FLATHER MD, SHIBATA MC, COATS AJS i sur. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-25.
18. FDA will argue against nebivolol approval for HF