Beta blokatori i njihova klinička primjena – 1.dio

Sažetak

Beta-blokatori i dalje ostaju značajni antihipertenzivi posebno noviji s vazodilatatornim učinkom kao karvedilol i nebivolol.

Uvođenjem propranolola u terapiju 1964. godine započima šira primjena beta-blokatora u kliničkoj praksi. U početku se najviše upotrebljavao neselektivni beta-blokator propranolol, da bi kasnije primat preuzeli beta-1 selektivni blokatori atenolol i metoprolol. Zadnjih desetak godina najviše se rabe neselektivni beta-blokator s vazodilatatornim svojstvima karvedilol te visokoselektivni beta-1 blokatori: bisoprolol i nebivolol pri čemu nebivolol djeluje vazodilatatorno, ali ne preko alfa receptora kao karvedilol, već oslobađanjem dušičnog oksida u endotelu krvnih žila. U neupitne indikacije za beta blokatore (razina dokaza A) spadaju: zatajivanje srca, uporaba nakon infarkta miokarda i aritmije (ventrikulske i postinfarktne). Dvojbene (razina dokaza B) indikacije su: ostale aritmije, akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI), stabilna angina pektoris te liječenje hipertenzije dok se ne bi trebali upotrebljavati (razina dokaza C ) kao monoterapija u početnom liječenju nekomplicirane esencijalne hipertenzije i u bolesnika s metaboličkim sindromom. Najviše kontroverzi izaziva primjena beta-blokatora u liječenju hipertenzije, posebno kao monoterapije u nekompliciranoj esencijalnoj hipertenziji. Kontroverze oko uporabe beta-blokatora u hipertenziji nastale su nakon metaanalize prema kojoj u usporedbi s ostalim antihipertenzivima, bolesnici koji su liječeni beta-blokatorima imaju za više od 16% relativni rizik od nastanka CVI, dok nije bilo razlike u riziku za infarkt miokarda i ukupni mortalitet. Nasuprot ovim mišljenjima ima dosta autora koji smatraju da je za učinak antihipertenziva bitno smanjenje krvnog tlaka per se te da su ove razlike samo teorijske i statistički ali i ne klinički signifikantne. Stav autora europskih smjernica za liječenje hipertenzije (a time i hrvatskih) je da su sve osnovne skupine antihipertenziva ravnopravne te da je veća opasnost od lošeg liječenja ili neliječenja hipertenzije od učinka raznih antihipertenziva. Stoga beta-blokatori i dalje ostaju značajni antihipertenzivi posebno noviji s vazodilatatornim učinkom kao karvedilol i nebivolol.

Beta-receptori

Beta-receptori se dijele na beta 1 smještene u srčanom mišiću te beta 2 koji se nalaze u glatkim mišićima bronha i krvnih žila. Djelovanje katekolamina na beta-1 receptore dovodi do povećanja frekvencije srca, jače kontraktilnosti te koronarne vazodilatacije dok aktivacija beta-2 receptora dovodi do vazodilatacije i bronhodilatacije. U zadnje vrijeme sve više se govori i o beta 3 receptorima premda njihovo postojanje još nije u potpunosti prihvaćeno. Pretpostavlja se da oni posreduju vazodilataciju izazvanu aktivacijom dušičnog oksida.
Blokadom beta-1 receptora te djelovanjem na sinusni i AV čvor dolazi do usporavanja frekvencije srca i slabljenja kontrakcije srčanog mišića što u konačnici dovodi do smanjenog zahtjeva srca za kisikom te prevencije anginoznih bolova što je bila prvotna ideja kod pronalaženja ove grupe lijekova.

Neselektivni i selektivni beta blokatori

U kliničkoj praksi beta-blokatori su se počeli upotrebljavati početkom šezdesetih godina nakon ponešto iznenađujućeg otkrića njihovog antihipertenzivnog djelovanja. Ipak njihova uporaba je bila ograničena brojnim nuspojavama sve do uvođenja propranolola u terapiju 1964. godine. Kasnije je otkrivena njihova uloga u liječenje angine pektoris, a početkom osamdesetih godina dokazan je njihov učinak u redukciji mortaliteta za 20-30% nakon akutnog infarkta miokarda., primarno smanujući o katekolaminima ovisne maligne aritmije (slika 1).

Slika 1. Pretpostavljena promjena terapijske uloge beta-blokatora u budućnosti (prilagođeno prema referenci 1)

U početku se najviše upotrebljavao neselektivni beta-blokator propranolol, da bi kasnije primat preuzeli beta-1 selektivni blokatori atenolol i metoprolol. Zadnjih desetak godina najviše se rabe neselektivni beta-blokator s vazodilatatornim svojstvima karvedilol te visokoselektivni beta-1 blokatori: bisoprolol i nebivolol pri čemu nebivolol djeluje vazodilatatorno, ali ne preko alfa receptora kao karvedilol, već oslobađanjem dušičnog oksida u endotelu krvnih žila (tablica 1)

Tablica 1. Podjela beta-blokatora

Faramakokinetske osobine beta – blokatora

Poluvrijeme života atenolola je 6-9 sati pa se uglavnom mogu jednokratno dozirati.

Većina beta-blokatora (poglavito propranolol i metoprolol) su lipofilne tvari koje se apsorbiraju u tankom crijevu a potom prolaze intenzivan metabolizam u jetri prije ulaza u opću cirkulaciju (tzv. metabolizam prvog prolaza). Svaka od ovih tvari ima oralnu bioraspoloživost oko 20-50%. Stoga i male varijacije u jetrenom metabolizmu mogu dovesti do velikih varijacija u plazmatskoj koncentraciji, poglavito pri manjim dozama ovih lijekova što može imati za posljedicu nepredvidive kliničke učinke. Ova varijabilnost može biti prevladana propisivanjem doza koje dostižu gornju razinu učinka npr. kad propranolol propišemo u dozi 2×20 mg možemo imati neočekivane učinke što izbjegavamo kada ga damo u dozi 2×40 mg. Stoga u liječenju stanja kao npr. angine pektoris gdje je stalno potrebno imati bar minimalnu koncentraciju lijeka u krvi beta-blokatore treba davati 2-3 puta na dan. Ako izuzmemo najstariji preparat beta-blokatora ova skupina lijekova u kardiologiji se obično primjenjuje 1-2x dnevno, dok je u liječenju hipertenzije jednokratno doziranje uglavnom dostatno usprkos relativno kratkom poluživotu lijeka. Beta-blokatori koji su hidrofilni, kao npr. atenolol ili sotalol imaju nikakav ili vrlo mali metabolizam prvog prolaza u jetri te se pretežno izlučuju renalnim putem (slika 2). Stoga se duže zadražavaju u cirkulaciji (poluvrijeme života atenolola je 6-9 sati) pa se uglavnom mogu jednokratno dozirati.

Slika 2. Putovi eliminacije beta-blokatora (prilagođeno prema referenci 1)

Beta -blokatori koji su hidrofilni, kao npr. atenolol ili sotalol imaju nikakav ili vrlo mali metabolizam prvog prolaza u jetri te se pretežno izlučuju renalnim putem.

Klinička primjena beta-blokatora

Premda su beta blokatori nezamjenjljivi u liječenju zatajivanja srca, ipak uvijek trebamo misliti i na mogućnost izazivanja kardijalne dekompenzacije uporabom beta-blokatora u onih bolesnika kod kojih je srčana aktivnost ovisna o jakoj aktivaciji smpatikusa.

Usprkos dokazanoj koristi u mnogim kardiovaskularnim bolestima (hipertenzija, koronarna bolest, zatajivanje srca) beta- blokatori se ne upotrebljavaju koliko bi trebali sukladno medicini zasnovanoj na dokazima, primarno zbog slabije podnošljivosti u odnosu na druge klase lijekova. Mnoštvo bolesnika koji su tjelesno aktivni ne može se maksimalno aktivirati tijekom terapije beta-blokatorima tako da umor i smanjena radna sposobnost ograničavaju uporabljivost ove skupine lijekova u fizički aktivnih bolesnika mlađe i srednje dobi.

Svi beta-blokatori su kontraindicirani u astmi, posebno teškoj. To se odnosi i na beta-1 selektivne blokatore, posebno starije generacije kao što su metoprolol i atenolol jer oni imaju svega 10-20 puta veći afinitet za beta-1 no za beta-2 receptore. Također činjenica da je preko 10% receptora u bronhima subtipa beta-1 također ograničava njihovu selektivnost. Ipak uporaba beta-blokatora će rijetko dovesti do teškog napada astme, češće će pogoršati simptome već postojeće astme pogotovo potencirane infektom ili povećanom tjelesnom aktivnošću. Ponekad će uporaba beta-blokatora u nedijagnosticiranoj astmi dovesti do kašlja i bronhospazma te je tako otkriti. U ovoj indikaciji visokoselektivni beta-blokatori (bisoprolol i nebivolol) sada imaju prednost premda ih kod astmatičkih bolesnika trebamo iznimno rabiti.

Premda su beta blokatori nezamjenjljivi u liječenju zatajivanja srca, ipak uvijek trebamo misliti i na mogućnost izazivanja kardijalne dekompenzacije uporabom beta-blokatora u onih bolesnika (obično u asimptomatskoj fazi zatajivanja srca) kod kojih je srčana aktivnost ovisna o jakoj aktivaciji smpatikusa.

Prekid terapije nakon duže primjene beta blokatora

Bolesnicima treba postepeno smanjivati dozu beta blokatora, a također im savjetovati ograničenje tjelesne aktivnosti nekoliko dana po prestanku uzimanja lijeka

Također pri dužoj uporabi beta-blokatora dolazi do povećanja broja beta-receptora u stanicama čime stanice potencijalno postaju osjetljivije na simpatičku stimulaciju u slučaju prekida terapije. U tom slučaju nastaje tahikardija i pri manjem opterećenju što može (uz povećanu agregabilnost trombocita) dovesti do pogoršanja angine ili čak infarkta miokarda. Stoga bolesnicima treba postepeno smanjivati dozu beta blokatora, a također im savjetovati ograničenje tjelesne aktivnosti nekoliko dana po prestanku uzimanja lijeka. Također bolesnici često ove simptome pripisuju novom lijeku koji im je propisan u zamjenu za beta-blokator.

Nuspojave

Remećenje periferne cirkulacije što se izražava hladnim i blijedim ekstremitetima česta je nuspojava terapije beta-blokatorima koja nastaje zbog vazokonstrikcije posredovane alfa-receptorima u odsustvu beta-2 receptorima posredovane vazodilatacije. Kod blažih slučajeva ta se nuspojava može rješiti utopljavanjem, no kod periferne arterijske okluzije beta-blokatori su kontraindicirani, pogotovo što smanjenjem udarnog volumena srca dodatno smanjuju već reduciran zbog okluzije cirkulirajući volumen.

Beta-blokatori i metaboličke bolesti

U dijabetičara beta-blokatori, poglavito neselektivni maskiraju znakove hipoglikemije, pa u dijabetičara trebamo rabiti samo beta-1 selektivne blokatore. Također u tih bolesnika neselektivni beta-blokatori dovode do blokade vazodilatatornih beta-2 receptora u krvnim žilama što dovodi do snažne alfa receptorima posredovane vazokonstrikcije sa posljedičnom hipertenzijom koja u tih bolesnika može biti ekcesivna zbog pojačane simpatičke aktivnosti tijekom hipoglikemije.

Beta-blokatori (pogotovo neki selektivni) mogu dovesti i do neželjenih metaboličkih učinaka (porast inzulinske rezistencije, veća učestalost predispozicije za novonastali dijabetes, pogoršanja lipidnog profila – porast triglicerida i redukcija HDL kolesterola) što najvjerojatnije dovodi i do nešto lošijeg učinka u kardiovaskularnoj prevenciji pri liječenju hipertenzije.

Bradikardija

Beta-blokatori (osim onih sa intrizičnom simpatikomemetskom aktivnošću) mogu izazvati bradikardiju (frekvenciju nižu od 50 puta u min.) ali koja se uglavnom dobro ponosi. Zbog produženja provođenja kroz srce kontraindicirani su u atrioventrikulskom bloku 2. i 3. stupnja. Uporaba sotalola može dovesti do rijetke ventrikulske tahikardije poznate kao “torsade de pointes”.

Ostale nuspojave

Beta-blokatori (posebno izrazito lipofilni kao propranolol i oksprenolol) relativno često izazivaju nesanicu, depresiju i erektilnu disfunkciju u muškaraca. Ove su nuspojave obično blage i prestaju izostavljanjem lijeka. Interesantno je da erektilnu disfunkciju može izazvati i izrazito hidrosolubilan lijek kao što je atenolol (1).